福山雅治饰演从美国临时来到日本FBI搜查官皆实广见，他因过去的某个事故而失去了双眼的视力，但能利用敏锐的分析力、嗅觉、触觉来解决事件他是在FBI中被称为“LAST MAN”的最后的王牌。大泉洋饰演被指派给皆实的警察厅人才交流企划室室长护道心太朗。家中世世代代担任警察厅长官的心太朗有着绝对的正义感，也有为了抓住犯人不择手段的一面。这样的二人组成搭档，共同解决事件。
毛小方（林正英 饰）和七姊妹堂堂主钟君（苑琼丹 饰）之间的矛盾由来已久人尽皆知，然而，钟君的弟弟钟邦（王书麒 饰）实则五世奇人，毛小方得知此时后十分想要收他为徒。一次偶然中，毛小方结识了名为杨飞云（徐少强 饰）的男子，两人相见恨晚，相谈甚欢，很快便成为了好友。
清朝初年，天下始乱未定。扬州妓女之子韦小宝（黄晓明 饰）机敏狡黠，不学无术。他偶然救助江洋大盗茅十八，遂得以上京，更混入宫中成为老太监海大富身边的一名用来打探消息的“小太监”。宫中暗潮汹涌，斗争不断。小宝巧妙与各方势力周旋，凭借纯真与仗义取得康熙的信任，进而拿下居功自傲的元老大臣鳌拜（徐锦江 饰）从此成为康熙身边的红人。但鳌拜只是众多野心家中的一位，西南有吴三桂蠢蠢欲动、台湾有前朝的郑家势力寻找时机、北有俄罗斯罗刹国扩张疆土、辽东有神龙教兴风作浪。此外，小宝的师傅天地会总舵主陈近南（祝延平 饰）高举反清复明大旗，誓取康熙项上人头。小宝游刃有余、八面玲珑，不仅习得一身武功，还娶回七位美艳娇妻，在乱世之中书写着一个小人物的传奇……
